1937年德国在西班牙内战中针对非军事目标进行战略轰炸，“大规模杀伤性武器”一词就是在这时被提出的，最早只是指这种轰炸行为。在冷战中，“大规模杀伤性”武器指的就是核武器。由于核武器的威力要比生物或化学武器都巨大，一些人认为大规模杀伤性武器应该只包括核武器。(TtCX.Net)

第一次将核武器、生物武器和化学武器并称为大规模杀伤性武器是在1991年的联合国安理会第687号决议中，该决议提到“因所有大规模杀伤性武器所引起的对和平和安全的威胁”，然后特别指出核武器、生物武器和化学武器属于大规模杀伤性武器，并提到了三个相关的国际条约：天天查询武器大全

《核不扩散条约》

《化学武器公约》

《生物武器公约》

事实上，大规模杀伤性武器（特别是核武器）很少被用于战场，因为一旦使用就意味着对方也将以类似的武器回击，最终的后果是无可设想的，伤害规模之大足以摧毁整个人类文明。冷战中这就被称为“确保相互毁灭”(Mutual Assured Destruction)，也是为何冷战最终没有演变为美国和苏联之间真正的战争的原因。

一般而言，大多数人不欢迎大规模杀伤性武器，担心一旦落入危险的领导人手中所可能带来的灾难性后果。很多人士都在推动防止大规模杀伤性武器的扩散，以及对现有大规模杀伤性武器的销毁。

大规模杀伤性武器经常成为布什主义“先发制人”打击“流氓国家”的借口，对此各国的意见都不相同。反对者认为，美国是地球上拥有最多大规模杀伤性武器的国家，而且是唯一曾经在战争中使用过核武器的国家，因此没有资格来指责别国，更无资格以此为由而发动战争。但是支持者就认为，应该防止一些危险的独裁领导人取得大规模杀伤性武器以确保世界的安全。